◎范卫新强调，患者一经发现有斑秃的症状就应该及时到正规医院皮肤科寻求专业的治疗。“从我们的临床观察来看，斑秃病程越长的疗效越差，病程越短的疗效就越好。”

　　◎范卫新强调，对于青少年来说，12岁到18岁是心理发育很重要的年龄段，如果在这一年龄段出现斑秃甚至是全秃的症状而不能得到一定效果治疗，那么对其身心发展将造成非常大的负面影响。

　　◎范卫新认为：“临床试验根据结果得出，利特昔替尼是零死亡率、零肿瘤发生率，并且JAK抑制剂与安慰剂对比，其肿瘤风险也并没有增加。所以在这方面，应该来说是比较安全的。”

　　斑秃是一种炎症性自身免疫性疾病，临床表现为头皮忽然出现圆形或椭圆形的脱发区。发表在《国际皮肤性病学杂志》文章多个方面数据显示，我国目前约有400万斑秃患者，且近年来斑秃患病率呈逐年上升趋势。

　　12月9日，值第十八届中国医师协会皮肤科医师年会暨全国美容皮肤科学大会（CDA）在沪召开之际，江苏省人民医院皮肤科主任医师范卫新接受了《每日经济新闻》记者现场专访。他表示，目前针对斑秃主要有激素、免疫抑制剂等治疗方法。激素治疗的问题就在于其像“机关枪”一样杀伤面太广，尽管能起到抑制异常免疫的作用，但在很多方面存在副作用；另外，目前临床使用较多的免疫抑制剂如环孢素类、甲氨蝶呤等，同样存在副作用较大、疗效不理想的问题。

　　“随着对斑秃发病机制的深入研究，我们得知JAK/STAT信号通路或将成为斑秃治疗领域优先聚焦的关键靶点。”范卫新表示。

　　范卫新向记者介绍，斑秃是一种自身免疫性疾病，毛囊免疫赦免的下降是斑秃的主要驱动因素。斑秃虽看起来像头发局部病变，实际涉及神经系统、免疫系统、循环系统等，病因相当复杂，其结果导致毛囊组织缺血缺氧或免疫性损伤，随后发根丧失生理性生长功能，毛发出现脱落。

　　“斑秃的发生是由于人体自身毛囊里的免疫豁免丢失，通俗点讲，正常人的免疫系统不会攻击自身的毛囊，但斑秃患者的免疫功能失去记忆力了，把自己的毛囊也当作坏蛋来攻击了。”范卫新表示。

　　遗传因素和精神神经因素等均会引发斑秃的发生。约1/3的患者有阳性家族史、同卵双生子共同患病率约55%；精神休克和急性焦虑是斑秃脱发的最常见原因，30%斑秃患者会出现情绪压力。该疾病可能会累及各个年龄、性别及种族的人群。

　　JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。JAK共有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型，JAK1已成为免疫、炎症和癌症等疾病领域的新型靶点；JAK2已成为血液系统相关疾病治疗和预防的确切作用靶点；JAK3已成为治疗自身免疫性疾病的热门靶点；TYK2主要与皮肤淋巴增殖性疾病、T细胞白血病相关。

　　根据医药魔方统计数据，2022年JAK抑制剂的市场规模已超93.6亿美元，辉瑞、礼来、艾伯维等头部药企均深度布局JAK抑制剂领域。预计随更具差异化药品上市及适应症不断拓展，全球JAK抑制剂市场规模将进一步扩大。

　　目前国内获批用来医治重度斑秃的JAK抑制剂药物仅有两款，分别为礼来的巴瑞替尼片和辉瑞的甲苯磺酸利特昔替尼胶囊。其中，前者针对JAK1/2靶点，于今年3月27日获批；后者为高选择性JAK3/TEC双通路抑制剂，于10月19日获NMPA批准。

　　在向记者解释JAK抑制剂治疗斑秃的作用机制时，范卫新介绍，在斑秃发病过程中，两个细胞因子（干扰素、白细胞介素-15）起着关键的作用，这两个细胞因子组成了正反馈链，不断循环、加重，最后导致斑秃的发生。“JAK抑制剂可以针对这两个重要的细胞因子将之阻断，这样就能够最终靠打断斑秃的自身免疫反应或者是炎症反应来达到治疗斑秃的目的。”

　　10月19日，国家药监局（NMPA）官网宣布批准辉瑞的甲苯磺酸利特昔替尼胶囊上市，商品名为乐复诺®。利特昔替尼的主要优势和差异性在于其将患者群体扩展到了12岁以上的青少年。

　　范卫新表示：“实际上，斑秃临床最困惑的就是从12岁到18岁这一段年龄（的患者群体），有相当一部分患者没有很好的方法用药，为什么呢？因为当年龄小于12岁，通过强效类激素的封包治疗就能让患者获得比较好的治疗，但是当年龄超过12岁以后，再用这种局部封包治疗的效果就很差。”

　　此外，范卫新还强调，对于青少年来说，12岁到18岁是心理发育很重要的年龄段，如果在这一年龄段出现斑秃甚至是全秃的症状而不能得到一定效果治疗，那么对其身心发展将造成非常大的负面影响。

　　范卫新还要纠正公众对于斑秃治疗的一项错误观念，即“出现斑秃不用着急，哪怕不治疗头发也能长回来”。实际上，很多斑秃患者就因为没有及时治疗造成不可逆的脱发。“国外曾针对斑秃患者的头皮毛囊进行过活检研究，结果显示毛囊数量的下降速度很快，可能第一个月斑秃患者在发病区域还留有很多毛囊，但第二个月就减少了一半，到第三个月可能只剩下不到20%了。”范卫新认为，这一研究结果提示，斑秃非常有可能在短期内就将头皮毛囊迅速破坏。“异常的免疫反应如果再激烈一点，就把毛囊破坏掉了。通俗来讲，就是草根烂掉了就长不出草了。”

　　因此，范卫新强调，患者一经发现有斑秃的症状就应该及时到正规医院皮肤科寻求专业的治疗。“从我们的临床观察来看，斑秃病程越长的疗效越差，病程越短的疗效就越好。”

　　不过，目前获批用于斑秃治疗的两款JAK抑制剂均未被纳入医保。记者查询国家医保药品目录后发现，礼来的JAK抑制剂虽然名列医保乙类，但备注显示“限诊断明确的类风湿关节炎经传统DMARDs治疗36个月疾病活动度下降低于50%者，并需风湿病专科医师处方”。利特昔替尼则由于获批时间较晚也并未赶上今年的医保谈判。未被纳入医保也就从另一方面代表着，这两款JAK抑制剂均没办法进入广阔的院内市场，这无疑将限制二者销售进一步放量。

　　“以辉瑞的利特昔替尼为例，我们不久前才完成Ⅲ期临床，现在才正式上市，真正的安全性还要在长期的临床使用中进行总结，”范卫新认为，尽管JAK抑制剂应用于斑秃治疗的临床经验尚有不足，“但按照以往经验进行预测，我认为新的JAK抑制剂将会为斑秃治疗带来很有力的治疗武器。”

　　值得注意的是，尽管JAK抑制剂具有可观的临床价值，但屡屡出现的安全性问题仍是行业关注的重点。

　　从药物作用机制上看，抑制JAK-STAT通路虽可以减缓症状，但也非常有可能抑制人体必要细胞因子的正常传导。尤其是对于部分先期获批上市的、选择性较低的JAK抑制剂而言，其对JAK家族的“全盘打击”会带来多种副作用，在较高剂量下，产生脱靶效应，引起感染、静脉血栓栓塞症（VTE）、血脂异常等不良反应时有发生。

　　因此，2021年12月6日，美国食品药品监督管理局（FDA）决定对艾伯维的乌帕替尼、辉瑞的托法替布和礼来的巴瑞替尼使用新的安全警告和限制标签。这些新的安全警告要求这三种药物仅用于不能耐受或对TNF抑制剂反应不佳的患者。

　　针对JAK抑制剂的安全性问题，以辉瑞的利特昔替尼为例，范卫新援引了其ALLEGRO 2b/3期临床研究结果，安全性数据表明利特昔替尼在成人和青少年患者中耐受性良好，大多数的不良事件（AE）严重程度为轻度或中度。ALLEGRO 2b/3期研究共入组718例斑秃患者、纳入105例12岁17岁的青少年患者、186例亚裔患者。亚裔亚组分析显示，截至第48周的治疗，在每日服用50mg甲苯磺酸利特昔替尼的重度亚裔斑秃患者中，无严重感染或机会性感染、结核、主要心血管不良事件、血栓栓塞事件、非恶性黑色素瘤的皮肤癌或恶性肿瘤的不良事件报告。

　　据此，范卫新认为：“临床试验根据结果得出，利特昔替尼是零死亡率、零肿瘤发生率，并且JAK抑制剂与安慰剂对比，其肿瘤风险也并没有增加。所以在这方面，应该来说是比较安全的。”

　　此外，范卫新还补充道，JAK抑制剂现在大致分了一代/二代，或者说是非选择性/选择性的。现在二代JAK抑制剂通常都是选择性的，可以在一定程度上完成在抑制特定与疾病相关信号通路的同时，维持其它细胞因子功能不受影响。现在高度选择性的抑制剂可以阻断的通路就很窄，防止其他通路带来副作用，相较于其他非选择性的JAK抑制剂，其临床疗效更可控、安全性更高、不良反应的发生率更低。“更高的选择性也是JAK抑制剂未来的发展的新趋势和方向。”

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